Взаимодействие конденсированных пиразинов с нуклеофилами : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03

ВВЕДЕНИЕ ……………………………………………………………………………………………….. 4

ГЛАВА 1. Изучение взаимодействия конденсированных пиразинов с
нуклеофилами (литературный обзор) ……………………………………………………….. 10
1.1. Нуклеофильное замещение галогенов в ароматическом и
гетероароматическом ядрах ……………………………………………………………………… 10
1.1.1. Общие закономерности, механизмы и принципы ……………………. 10

1.1.2. Особенности замещения фтора в ароматическом ядре
хиноксалинов …………………………………………………………………………………………… 22

1.2. Нуклеофильное замещение водорода …………………………………………….. 24
1.2.1. Общие закономерности, механизмы и принципы ……………………. 24

1.2.2. Нуклеофильное замещение водорода в конденсированных
диазинах ………………………………………………………………………………………………….. 30

ГЛАВА 2. Обсуждение результатов………………………………………………………….. 39
2.1. Выбор исходных конденсированных пиразинов и нуклеофилов …….. 39
2.2. Особенности реакций хиноксалинов с 3-метил-1-фенилметилпиразол-
5-оном в присутствии основания ………………………………………………………………. 41
2.3. Сопоставление реакционной способности исходных
конденсированных пиразинов и их протонированных форм ……………………… 44
2.4. Реакции хиноксалинов с С-нуклеофилами ……………………………………… 50
2.4.1. Взаимодействие хиноксалинов с С-нуклеофилами в присутствии
кислоты ……………………………………………………………………………………………………. 50

2.4.2. Особенности реакций хиноксалинов с индолами …………………….. 58

2.5. Реакции хиноксалин-2-онов с С-нуклеофилами ……………………………… 61
2.5.1. Взаимодействие хиноксалин-2-онов с С-нуклеофилами в
присутствии кислоты ……………………………………………………………………………….. 62

2.5.2. Особенности взаимодействия хиноксалин-2-онов с β-
дикарбонильными соединениями ……………………………………………………………… 63

2.5.3. Особенности реакций хиноксалин-2-онов с альдегидами ………… 66
2.6. Реакции птеридин-2,4-дионов с С-нуклеофилами…………………………… 70
2.7. Особенности замещения фтора в 6,7-дифторхиноксалинах …………….. 73
2.7.1. Изучение подвижности атомов фтора в хиноксалинах …………….. 74

2.7.2. Реакции хиноксалинов со спиртами ……………………………………….. 76

2.7.3. Реакции хиноксалинов и хиноксалонов с аминами ………………….. 77

2.8. Квантово-химические расчеты распределения электронной плотности
во фторированных хиноксалинах и хиноксалонах …………………………………….. 81
2.9. Исследование противомикробной и противогрибковой активности
полученных соединений …………………………………………………………………………… 83
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть ………………………………………………………… 89

3.1. Синтез исходных соединений ………………………………………………………… 90
3.2. Реакции хиноксалинов с С-нуклеофилами ……………………………………… 91
3.3. Реакции хиноксалонов с C-нуклеофилами ……………………………………… 99
3.4. Реакции птеридин-2,4-дионов с нуклеофилами…………………………….. 109
3.5. Реакции хиноксалинов со спиртами……………………………………………… 112
3.6. Реакции хиноксалинов с аминами ………………………………………………… 114
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ……………………………………………………………………………………… 120

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ ………………………………………. 122

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………………………….. 124

1. Исследована реакционная способность конденсированных
пиразинов в условиях кислотного и основного катализов. Разработан метод
проведения реакций конденсированных пиразинов с С-нуклеофилами в
условиях кислотного катализа, исключающий добавление дорогостоящих
катализаторов и окисляющих реагентов, в котором образуются целевые
продукты SNH по положению 2 гетерокольца для хиноксалинов и положению
7 – для лумазинов.
2. Обнаружено, что гидрохлориды хиноксалина и 6,7-
дифторхиноксалина в присутствии нуклеофильных реагентов дают катион-
радикалы, которые участвуют в процессах нуклеофильного замещения
водорода.
3. Установлено, что потенциалы электрохимического восстановления
протонных солей конденсированных пиразинов находятся в интервале от –
0,38 до -0,7 В и уменьшаются в ряду хиноксалин-2-он (3c) = 6,7-
дифторхиноксалин-2-он (3d) > 1,3-диметиллумазин (5b) > 6,7-
дифторхиноксалин (3b) > хиноксалин (3a). Полученная зависимость может
служить диагностическим критерием для качественной оценки реакционной
способности соединений по отношению к нуклеофилам, что было
подтверждено в ходе экспериментов.
4. Получены ряды новых производных хиноксалина, хиноксалин-2-
она и лумазина в реакциях конденсированных пиразинов с С-нуклеофилами.
При взаимодействии хиноксалин-2-она с β-дикарбонильными соединениями
образуются производные новой гетероциклической системы – 6а,7-дигидро-
5Н-пиридо[1,2-а]хиноксалин-6,8-диона.
5. Впервые в качестве нуклеофильных агентов в реакциях
нуклеофильного замещения водорода в хиноксалинах использованы
алифатические альдегиды. При этом обнаружены новые примеры домино-
превращений с образованием производных пиридо[1,2-а]хиноксалин-6,8-
диона
6. Методом спектроскопии ЯМР изучена регионаправленность
нуклеофильного замещения атомов фтора в 6,7-дифторхиноксалинах и 6,7-
дифторхиноксалин-2-онах. Установлено, что заместители в
гетероциклической части молекул хиноксалинов вызывают дифференциацию
химических сдвигов фтора. Наибольшую дифференциацию химических
сдвигов атомов фтора вызывает оксогруппа в гетероциклическом фрагменте.
В согласии с этим нуклеофильному замещению в реакциях с аминами
подвергается атом фтора, имеющий наибольший химический сдвиг.
7. Среди полученных соединений выявлены производные
хиноксалинов, проявляющие противомикробную и противогрибковую
активность. Показано, что наибольшую активность проявляют соединения,
содержащие в гетероциклической части молекулы индольный, а в
ароматической – пиперазиновый заместитель.

Перспективы дальнейшей разработки темы исследования
Полученные научные результаты открывают широкие практические
возможности модификации производных конденсированных 1,4-диазинов.
Используя различные типы нуклеофилов и варьируя условия протекания
процесса, реакция может быть нацелена на введение новых радикалов в
гетероароматическое пиразиновое кольцо или в ароматическое кольцо (для
производных хиноксалина). Применение кислотной активации процесса с
последующим окислением кислородом позволяет получать продукты
нуклеофильного замещения водорода в экологичных условиях. Особый
интерес для дальнейшей работы представляет синтез новых
алкиламинопроизводных фторхиноксалинового ряда и их исследование на
предмет выявления противомикробной активности. Моноалкильные
производные птеридин-2,4-онов могут использоваться для синтеза новых
производных птеридинов.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Обозначение Наименование

Ered Потенциал волны восстановления

ЦВА Циклическая вольтамперометрия

ДМСО Диметилсульфоксид

TBAF Тетрабутиламмония фторид

ЭПР Электронный парамагнитный резонанс

ЯМР Ядерный магнитнй резонанс

ЭУ Электронный удар

TFA Трифторуксусная кислота

ТЕА Триэтиламин

ДМФА Диметилформамид

НСМО Низшая свободная молекулярная орбиталь

МИК Минимальная ингибирующая концентрация

HOAc Уксусная кислота

ТСХ Тонкослойная хроматография

РСА Рентгеноструктурный анализ

MW Микроволновое излучение

SNH Нуклеофильное замещение водорода

ЭИ Электронная ионизация

м.д. Миллионная доля

ТМС Тетраметилсилан
ИК Инфракрасный

Лумазин 1,3-Диметилптеридин-2,4-дион или 1-метилптеридин-
2,4-дион

HRMS High resolution mass spectrometry

HMBC Heteronuclear multiple bond correlation

ESI Electrospray ionization

APCI Atmospheric-pressure chemical ionization

CW Continuous-wave

NBS N-бромсукцинимид