Региоселективный синтез и свойства ацетильных производных фенолгликозидов
ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………………………………….. 6
1. 2-О-АЦЕТИЛАРИЛГЛИКОЗИДЫ. МЕТОДЫ СИНТЕЗА. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ……………………………………………………………………….. 11
1.1 2-О-Ацетиларилгликозиды. Нахождение в природе и биологическая активность ……………………………………………………………………………………………….. 11
1.2 Методы защиты гидроксильных групп углеводов для получения строительных блоков ……………………………………………………………………………….. 14
1.2.1 Ацильные группы (сложноэфирная защита)……………………………………… 15
1.2.1.1 Ацетаты ………………………………………………………………………………………… 15
1.2.1.2 Бензоаты ……………………………………………………………………………………….. 18
1.2.1.3 Пивалоильная защита ……………………………………………………………………. 19
1.2.1.4 Хлорацетаты …………………………………………………………………………………. 21
1.2.2 Простые эфиры ………………………………………………………………………………… 22
1.2.2.1 Бензиловые эфиры ………………………………………………………………………… 22
1.2.2.2 Аллиловые эфиры …………………………………………………………………………. 24
1.2.2.3 Кремний содержащие эфиры …………………………………………………………. 25 1.2.3 Ацетали и кетали ……………………………………………………………………………… 26 1.2.4 Аномерные защитные группы ………………………………………………………….. 27 1.3 Особенности О-гликозидной связи. Методы гликозилирования…………… 29 1.3.1 Метод Фишера…………………………………………………………………………………. 30 1.3.2 Метод Кенигса и Кнорра ………………………………………………………………….. 31 1.3.3 Гликозилирование по Михаэлю ……………………………………………………….. 33 1.3.4 Межфазное гликозирование……………………………………………………………… 33 1.3.5 Катализ кислотами Льюиса………………………………………………………………. 34 2. ИССЛЕДОВАНИЕ КИСЛОТНО-КАТАЛИЗИРУЕМОГО АЛКОГОЛИЗА ДЛЯ СЕЛЕКТИВНОГО УДАЛЕНИЯ АЦЕТИЛЬНЫХ ГРУПП В АРИЛГЛИКОЗИДАХ ………………………………………………………………………………. 36
3
2.1 Исследование факторов, влияющих на реакцию кислотно- катализируемого алкоголиза и получение 2-ацетил арилгликозидов …………. 36 2.2 Определение кинетики реакции алкоголиза ацетильной группы 2-О- ацетиларилгликозидов ……………………………………………………………………………… 41 2.3. Квантово- химическое моделирование реакции алкоголиза ацетильных групп ацетилгликозидов …………………………………………………………………………… 46 3. ПРИМЕНЕНИЕ АЛКОГОЛИЗА В СИНТЕЗЕ СТРОИТЕЛЬНЫХ БЛОКОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ОЛИГОСАХАРИДОВ И ПРИРОДНЫХ АРИЛГЛИКОЗИДОВ ………………………………………………………………………………. 53 3.1 Использование 2-О-ацетилгликозидов в синтезе сиалил-(2-3)- галактозного блока …………………………………………………………………………………… 53 3.1.1 Получение 2-О-ацетилметоксифенил галактопиранозида …………………. 54 3.1.2 Получение галатозил акцепторов (11 и 17) ……………………………………….. 56 3.1.3 Применение галактозил-акцепторов 11 и 17 в синтезе сиалил- галактозного блока …………………………………………………………………………………… 58 3.1 Применение кислотно-катализируемого дезацетилирования на примере синтеза дигликозидов сложных эфиров гидроксибензойных кислот и салицилового спирта………………………………………………………………………………… 61 3.2.1 Ретросинетический анализ дигликозидов на примере Virgaureoside A . 62 3.2.2 Применение кислотно-катализируемого алкоголиза в синтезе Virgaureoside A и iso- Virgaureoside A ……………………………………………………. 65 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ……………………………………………………….. 69 4.1 Получение доноров для гликозилирования………………………………………….. 70 4.1.1 Получение 2,3,4,6 тетра-О-ацетил--D-глюкопиранозилбромида ……… 70 4.1.2 Получение пер-ацетилированных гликозидных доноров …………………… 71 4.2 Получение фенолгликозидов ………………………………………………………………. 72 4.2.1 Гликозилирование по Гельферху, катализируемое 3 ∗ 3 ……….. 72 4.2.2 Гликозилирование методом сплавления с п-толуолсульфокислотой….. 73 4.2.3 Гликозилирование с использованием оксида серебра и хинолина……… 74
4
4.2.4 Гликозилирование c использованием карбоната калия и безводного ацетона…………………………………………………………………………………………………….. 74 4.2.5 Получение α-фенолгликозидов методом сплавления с 2 ……………. 75 4.3 Бромирование метильной группы гликозида (2) ………………………………….. 76 4.4 Общая процедура снятия защитных групп и ацетилирования гликозидов 29 и 30 ……………………………………………………………………………………………………… 77 4.5 Конденсация гликозидных частей 25 и 26, 25 и 31 ………………………………. 78 4.6 Селективное снятие ацильной защиты ………………………………………………… 80 4.7 Получение 2-O-ацил-β-D-галактопиранозидов 12a и 16 с использованием стратегии защитных групп ……………………………………………………………………….. 85 4.8 Селективное снятия ацильной защиты дигликозидов ………………………….. 87 4.9 Синтез галактозил-акцептора ……………………………………………………………… 89 4.10 Получение дисахаридного блока ганглиозида GM3 …………………………… 91 4.11 Синтез полностью ацетилированного PMP-дисахарида 22…………………. 93 4.12 Синтез имидатного донора 24 из 22…………………………………………………… 95 ВЫВОДЫ: ……………………………………………………………………………………………….. 97 СПИCОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………………………. 98 ПРИЛОЖЕНИЕ A ………………………………………………………………………………….. 122 ПРИЛОЖЕНИЕ Б…………………………………………………………………………………… 124
Актуальность работы. В природе широко встречаются частично ацетилированные фенолгликозиды. Такие соединения интересны для фармакологии, поскольку имеют биологическую активность, отличную от неацетилированных соединений с тем же скелетом. Наибольший интерес представляют природные фенолгликозиды, содержащие одну ацетильную группу на 2-гидроксиле углеводной части. Также, 2-O-ацетилированные арилгликозиды являются специфическими маркерами для растений определенных семейств и служат своеобразными «отпечатками пальцев» для хемотаксономии.
Выделение таких соединений из растительного сырья представляет собой сложный процесс, не дающий гарантии выделения необходимого компонента с достаточными выходами. Помимо этого, содержание 2-O- ацетилгликозидов в природном сырье зависит от ряда факторов, таких как: сезон сбора растительного материала, вид растения, место сбора и условия сушки и обработки сырья. Кроме того, выход 2-O-ацетилгликозидов зависит и от метода их выделения. Так, при высоких значениях рН при экстрагировании (выше 5.5) снижается их количество [1] в связи с нестабильностью моноацетов в щелочной среде и вероятной миграцией ацетильных групп.
Получение 2-О-ацетилгликозидов прямым введением ацетильной группы в углеводный остаток невозможно, так как в этом случае преимущественно образуются 6-О-ацетильные производные [2]. Известны лишь единичные примеры многостадийных синтезов 2-О-ацетилгликозидов. Так, учеными из Китая был предложен полусинтетический путь получения 2- ацетилсалицина в 5 стадий [3]. Описан также синтез 2-О- ацетилгалактозида в 8 стадий как интермедиата в синтезе олигосахаридов [4].
Ранее на кафедре биотехнологии и органической химии ТПУ была открыта система HCl/EtOH/CHCl3, позволяющая проводить селективное дезацетилирование некоторых пер-ацетилгликозидов с получением ценных 2-
7
O-ацетилгликозидов, а также полностью дезацетилированных соединений с сохранением гликозидной связи. Однако механизм действия этой системы не исследован, равно как неизвестно и влияние строения ацетилированных гликозидов на их реакционную способность и селективность. Понимание механизма действия данной системы необходимо для широкого использования предложенного метода дезацетилирования в химии углеводов.
Цель работы: Разработка новых методов получения 2-О- ацетиларилгликозидов путем дезацетилирования пер-ацетатов под действием системы HCl/EtOH/CHCl3, исследование механизма этого процесса и применение реакции дезацетилирования в химии углеводов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Препаративный метод получения ряда 2-О-ацетиларилгликозидов дезацетилированием пер-О-ацетиларилгликозидов действием HCl/EtOH/CHCl3.
2. Закономерности влияния структуры пер-О-ацетиларилгликозидов на их реакционную способность и селективность в реакции кислотно- катализируемого дезацетилирования.
3. Результаты кинетических и квантово-химических исследований дезацетилирования и гипотеза, объясняющая найденную селективность стерическим экранированием 2-О-ацетильной группы со стороны агликонового фрагмента в ходе дезацетилирования.
4. Первый пример успешного применения 2-О-ацетил галактопиранозида в качестве нуклеофила в реакции сиалилирования для синтеза ценного сиалил-(2-3)-галактозного блока.
5. Первый полный синтез природного дигликозида Virgareoside A и его аналога iso- Virgaureoside A, которые были получены при использовании разработанной системы HCl/EtOH/CHCl3.
8
Научная новизна работы.
1. Впервые экспериментально и теоретически исследованы закономерности кислотно-катализируемого дезацетилирования пер- ацетилированных арилгликозидов, определено влияние строения углеводного фрагмента и агликона на селективность.
2. Впервые предложен одностадийный метод синтеза ряда 2-О- ацетиларилгликозидов.
3. Впервые определена скорость кислотно-катализируемого алкоголиза 2-О- ацетильной группы для ряда 2-О-ацетиларилгликозидов и выявлено влияние строения углеводного фрагмента и агликона на скорость алкоголиза.
4. Впервые предложены и реализованы подходы к получению ценных природных дигликозидов (Virgareoside A и iso- Virgaureoside A), а также строительных блоков практически важных олигосахаридов, в частности, сиалил-(a2-3)-галактозного блока.
Практическая значимость.
1. Предложен простой одностадийный метод селективного алкоголиза пер-ацетилированных арилгликозидов для получения 2-О- ацетиларилгликозидов, что делает их доступными для применения в химии углеводов.
2. Осуществлен синтез нового галактозильного строительного блока (п-метоксифенил 2-O-ацетил-4,6-О-бензилиден-β-D-галактопиранозида) с использованием кислотно-катализируемого алкоголиза ацетильных групп и показана возможность его применения для синтеза важного сиалил-(α2-3)- галактозного блока.
3. Впервые осуществлен синтез дигликозида растения Solidago virgaurea L- Virgaureoside A, а также дигликозида не найденного в природных источниках и не описанного в литературе – изо- Virgaureoside A с применением кислотно-катализируемого алкоголиза ацетильных групп пер-
9
ацетилированных дигликозидов, благодаря чему возможно получение дигликозидов в количествах, достаточных для фармакологического изучения.
Помогаем с подготовкой сопроводительных документов
Хочешь уникальную работу?
Больше 3 000 экспертов уже готовы начать работу над твоим проектом!
4.8 (211 отзывов)
4.5 (330 отзывов)
4.9 (20 отзывов)
4.8 (40 отзывов)
4.8 (37 отзывов)
4.4 (93 отзыва)
5 (49 отзывов)
5 (158 отзывов)
4.6 (30 отзывов)
