Новые реакции нестабилизированных азометин-илидов и их аддуктов : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03

К настоящему времени реакции [3+2]- циклоприсоединения азометин-илидов являются одним из наиболее эффективных методов синтеза азотистых гетероциклов ввиду простоты генерирования исходных диполей, формирования нескольких ковалентных связей аддукта в одну стадию и сопутствующей селективности процесса, позволяющей создавать одновременно несколько хиральных центров с заданной конфигурацией. Поскольку нестабилизированные азометин-илиды в отличие от стабилизированных не содержат дополнительных функциональных групп, их используют для введения в молекулу алкиламинного фрагмента, в синтезе различных природных соединений и лекарственных средств. Вследствие высокой активности нестабилизированные азометин-илиды в индивидуальном виде не выделяют, а генерируют in situ в реакционной среде различными методами, из которых далеко не все просты. Большая часть работ связана с генерацией таких илидов из N-алкил-α-аминокислот с карбонильными соединениями и N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламина в присутствии трифторуксусной кислоты. В связи с этим поиск легкодоступных и эффективных методов генерации азометин-илидов весьма востребован.
Реакции карбонильных соединений с нестабилизированными азометин-илидами открывают путь к оксазолидиновой системе, обладающей богатым синтетическим потенциалом. Несмотря на очевидные перспективы в использовании оксазолидинов в качестве интермедиатов в синтезе различных гетероциклов, реакции циклоприсоединения азометин-илидов к карбонильным соединениям, имеющим в своей структуре и другие функциональные группы, на сегодняшний день остаются малоизученной областью органического синтеза. С другой стороны, сочетание реакции циклоприсоединения и последующей рециклизации или межмолекулярной реакции оксазолидинового кольца предоставляет возможности для двух-трех стадийного синтеза различных азот- содержащих гетероциклов из простых и легкодоступных карбонильных соединений.
Степень разработанности темы исследования. В последнее время в мировой науке большое внимание уделяется реакциям 1,3-диполярного циклоприсоединения (1,3-ДЦ) стабилизированных и нестабилизированных азометин-илидов к активированной С=С связи и синтезу различных пирролидинов, пирролизидинов и индолизидинов. Существенно меньшее внимание за последние годы было уделено реакциям карбонильных соединений с нестабилизированными азометин-илидами. Так, синтез 5- арилоксазолидинов с помощью последних был осуществлен сравнительно недавно венгерскими и австралийскими химиками. Однако сведения о реакционной способности
3
5-арилоксазолидинов, для которых оказались характерны легкое раскрытие в кислой среде и способность к внутри- и межмолекулярным перегруппировкам с образованием различных гетероциклов, до наших работ в литературе практически отсутствовали.
Целью данной диссертационной работы является изучение методов генерации и реакционной способности нестабилизированных азометин-илидов, а также их циклоаддуктов, для разработки новых подходов к синтезу насыщенных азотсодержащих соединений путем домино-процесса или одно-двух стадийных последовательностей реакций первичных циклоаддуктов. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить реакции ароматических кетонов с нестабилизированными азометин-илидами и осуществить однореакторный синтез 1-арил-2- аминоэтанолов.
2. Изучить кислотно-катализируемые рециклизации оксазолидинов, полученных в результате [3+2]-циклоприсоединения нестабилизированных азометин-илидов к функционализированным карбонильным соединениям.
3. Исследовать возможность использования оксазолидинов в качестве прекурсоров нестабилизированных азометин-илидов.
4. Изучить реакции нестабилизированных азометин-илидов с метилен- активными соединениями.
5. Изучить реакции нестабилизированных азометин-илидов с циклопропанами.
Научная новизна и теоретическая значимость работы: исследованы закономерности реакции нестабилизированных азометин-илидов, генерируемых из N- метил(бензил)глицина и параформальдегида или N-(метоксиметил)-N- (триметилсилилметил)бензиламина, с ароматическими кетонами и альдегидами, приводящей к 5-арилоксазолидинам.
Показана многогранность оксазолидиновой системы, проявляющей амбивалентный характер в зависимости от условий реакции и заместителей в ароматическом кольце исходных карбонильных соединений. Изучены кислотно-катализируемые рециклизации оксазолидинов, которые протекают по трем основным направлениям. 1. Деметиленирование аминоацетальной метиленовой группы в присутствии соляной кислоты приводит к образованию 2-аминоэтанолов. 2. Нами впервые показана возможность использования оксазолидина в качестве скрытого нуклеофила при введении
в молекулу сложноэфирной или цианогруппы, что приводит к внутримолекулярной 4

рециклизации в лактоны или пиперидин-2-оны. 3. Рециклизация N-бензил-5- арилоксазолидинов в хлорной кислоте позволяет использовать электрофильные центры оксазолидина и осуществить последовательные циклизации Фриделя-Крафтса и Пикте- Шпенглера в метанодибензо[c,f]азоцины.
Обнаружено явление циклораспада оксазолидинов при нагревании выше 120 °С с образованием нестабилизированных азометин-илидов. Данный процесс наиболее характерен для оксазолидинов, имеющих спиросочленение в положении 5, особенно для 10H-спиро[антрацен-9,5′-оксазолидин]-10-онов, на основе которых предложен новый метод генерации нестабилизированных азометин-илидов. Продемонстрированы возможности и преимущества данного метода, позволяющего провести реакцию в безводных условиях, в расплаве реагентов и при высоких температурах, что способствует активации малореакционноспособных диполярофилов.
Показана способность простых нестабилизированных N-алкилазометин-илидов выступать в качестве синтетических эквивалентов иминиевого катиона и формальдегида. В реакции с метиленактивными соединениями обнаружена новая домино- последовательность: кислотно-основное взаимодействие азометин-илида, реакция Манниха, элиминирование диалкиламина и последующее циклоприсоединение второй молекулы илида, что приводит к созданию 3,3-дизамещенных пирролидинов с использованием всего лишь одной метиленовой группы исходного субстрата. При наличии только одного кислого атома в исходном субстрате реакция останавливается на стадии аддукта Манниха.
Изучены реакции нестабилизированных азометин-илидов с донорно-акцепторными циклопропанами и спиро[оксиндол-циклопропанами]. Обнаружено, что при использовании спиро[антрацен-оксазолидина] они ведут к получению диэтил 5- (гет)арилпирролидин-3,3-дикарбоксилатов и спиро[пирролидин-3,3′-индолин-2-онов] соответственно. Экспериментально показано, что эти превращения протекают по пути домино-процесса с участием иминиевого катиона, образующегося из азометин-илида, реакции Манниха и последующей циклизации, а азометин-илид выступает в качестве синтетического эквивалента имина формальдегида.
Практическая значимость результатов. Разработаны масштабируемые и простые в экспериментальном плане пути синтеза 1-арил-2-аминоэтанолов, 3- ((алкиламино)метил)лактонов, 5-гидроксипиперидин-2-онов, 6,12- метанодибензо[c,f]азоцинов и 4-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов из коммерчески доступных карбонильных соединений и прекурсоров нестабилизированных азометин-
илидов. Циклораспад спиро[антрацен-оксазолидинов] до азометин-илида и антрахинона 5

была использована для получения широкого ряда оксазолидинов, 1,2-аминоспиртов и пирролидинов на основе различных диполярофилов (альдегидов, кетонов и алкенов), в том числе и малоактивных в реакциях с другими прекурсорами азометин-илидов. Реакции спиро[антрацен-оксазолидинов] с различными CH-кислотными соединениями и циклопропанами позволяют получить широкий ряд 3,3-дизамещенных пирролидинов, аддуктов Манниха и спиро[пирролидин-3,3′-индолин-2-онов]. Кроме того, в ходе работы предложены новые препаративные методы получения патентованного тетрагидроизохинолинового антидепрессанта, алкалоидов (±)-хорсфилина и (±)-N- бензилкоэрулесцина. В целом, обобщая полученные результаты, можно сказать, что нами предложена новая оксазолидиновая методология синтеза 2-амино-1-арилэтанолов, пирролидинов и других насыщенных азагетероциклов из коммерчески доступных субстратов и прекурсоров азометин-илидов.
Методология и методы исследования. В ходе работы применялись общепринятые процедуры синтеза и контроля прогресса реакции с использованием стандартного лабораторного оборудования, а также микроволнового реактора Biotage+. Поиск литературных данных был произведен в базах данных Reaxys, Scopus и Web of Science. Строение и чистота полученных соединений были установлены с использованием спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, масс-спектрометрии высокого разрешения и элементного анализа.
Положения, выносимые на защиту:
1. Кислотно-катализируемые рециклизации 5-арилоксазолидинов.
2. Метод генерации нестабилизированных N-алкилазометин-илидов из
10H-спиро[антрацен-9,5′-оксазолидин]-10-онов.
3. Домино-реакция СН-кислотных соединений с нестабилизированными
азометин-илидами.
4. Реакции циклопропанов с 10H-спиро[антрацен-9,5′-оксазолидин]-10-
онами.
Степень достоверности и апробация результатов. Все аналитические данные
получены на оборудовании Центра коллективного пользования «Спектроскопия и анализ органических соединений» в Институте органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН, а также в лаборатории «Комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов» центра коллективного пользования Уральского федерального университета.
Результаты работы представлены на Российской молодежной научной конференции
«Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2015, 2016); IX 6

International conference of young scientists on chemistry «Mendeleev-2015» (Санкт- Петербург, 2015); Международной научной конференции «Теоретическая и экспериментальная химия глазами молодежи» (Иркутск, 2015); Dombay organic conference cluster (DOCC-2016) (Домбай, 2016); Научной конференции грантодержателей РНФ «Фундаментальные химические исследования XXI-го века» (Москва, 2016); V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии (Владикавказ, 2018); Международной научной конференции «От синтеза полиэтилена до стереодивергентности» (Пермь 2018).
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (гранты 14-13-00388 и 17-73-20070).
Личный вклад автора. Автор непосредственно участвовал в планировании, исполнении и оптимизации эксперимента, проводил самостоятельный анализ литературных данных и интерпретацию полученных результатов исследования, внес значительный вклад в подготовку статей к публикации.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 статей в международных рецензируемых научных журналах, которые рекомендованы ВАК РФ и Аттестационным советом УрФУ для публикации результатов диссертационных исследований, 8 тезисов и материалов докладов на международных и российских конференциях.
Структура диссертации. Диссертационная работа выполнена на 157 страницах машинописного текста, включает в себя введение, литературный обзор (глава 1), обсуждение полученных результатов (глава 2), экспериментальную часть (глава 3), заключение, списки сокращений и условных обозначений и цитируемой литературы. Диссертация содержит 106 схем, 8 таблиц, 4 рисунка. Библиографический список цитируемой литературы содержит 282 наименования.