Исследование мультикомпонентных реакций 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03

Мультикомпонентные реакции являются передовым
инструментом химиков для осуществления синтеза сложных, труднодоступных гетероциклических систем путем простого однореакторного исполнения. На сегодняшний день существует небольшое количество примеров мультикомпонентных реакций 1Н-пиррол-2,3-дионов. Данный класс соединений интересен наличием трех электронодефицитных центров, атомов углерода в положении 2, 3 и 5 пирролдионового цикла, позволяющим ожидать новые и разнообразные направления мультикомпонентных реакций с нуклеофильными реагентами и, следовательно, образования новых гетероциклических систем. Мультикомпонентные реакции 1Н-пиррол-2,3-дионов позволяют включать в структуру гетероциклов перспективный с медицинской точки зрения пиррол-2- оновый фрагмент, содержащийся, например, в алкалоидах клаузенамиде, отеромицине и тетрамовых кислотах [1-3].
Введение в положение 4 пирролдионового цикла этоксикарбонильного заместителя (дополнительного электрофильного центра) увеличивает потенциал химических превращений 1Н-пиррол-2,3-дионов.
В связи с вышеизложенным, исследование мультикомпонентных реакций 5- фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов с различными нуклеофильными реагентами представлялось перспективным и актуальным.
Степень разработанности темы исследования. Ранее проведенные исследования посвящены изучению взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-
6
1Н-пиррол-2,3-дионов с ацетонитрилами и циклическими енолами. Псевдо- трехкомпонентные реакции 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов с енолами, а также трехкомпонентные реакции 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н- пиррол-2,3-дионов с енаминами и енолами изучены на единичных примерах. Реакции 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов с малононитрилом и енаминами ранее не изучены.
Цель работы. Выявление закономерности поведения 5-фенил-4- этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов в мультикомпонентных реакциях с различными нуклеофильными реагентами.
Задачи исследования.
 Исследование взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3- дионов с малононитрилом и енолами, с двумя молекулами енолов, с малононитрилом и енаминами, с енаминами и енолами.
 Синтез структур близких к биологически активным соединениям. Научная новизна:
 Впервые исследованы реакции 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3- дионов с малононитрилом и ациклическими енолами, с малононитрилом и енаминами, а также псевдо-трехкомпонентные реакции с пятичленными циклическими енолами.
 Найдено, что направление протекания реакции 5-фенил-4-этоксикарбонил- 1Н-пиррол-2,3-дионов с малононитрилом и енолами зависит от природы заместителя у атома азота.
 Обнаружено различие в поведении пяти- и шестичленных циклических енолов в псевдо-трехкомпонентных реакциях с 5-фенил-4-этоксикарбонил- 1Н-пиррол-2,3-дионами.
 Показано, что замена индан-1,3-диона на шестичленные циклические енолы в реакции с 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионами и 3-амино- 5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-онами приводит к образованию спиро[пиран- 4,3′-пирролов] вместо ожидаемых спиро[пиридин-4,3′-пирролов].

7
Теоретическая значимость. Установлены закономерности взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов с нуклеофильными реагентами в мультикомпонентных реакциях.
Практическая значимость. Разработаны новые методы синтеза систем 8- окса-2-азаспиро[4.5]дека-3,6,9-триенов, спиро[бензо[g]хромено-4,3’-пирролов], спиро[циклопента[b]пиран-4,3′-пирролов], спиро[фуро[3,4-b]пиран-4,3′-пирро- лов], спиро[пирано[2,3-с]пиразол-4,3′-пирролов], бензофуро[3,2-b]пирролов, наф- то[2′,3′:4,5]фуро[3,2-b]пирролов, спиро[дибензо[b,i]ксантен-13,3′-пирролов], хро- мено[3′,4′,4,5]фуро[3,2-b]пирролов, 2,8-диазаспиро[4.5]дека-3,6,9-триенов, спи- ро[пиррол-3,4′-хинолинов], спиро[индено[1,2-b]пиридин-4,3′-пирролов], спиро- [индено[1,2-b]изоксазоло[4,3-е]пиридин-4,3′-пирролов] и спиро[индено[1,2-b]пи- разоло[4,3-е]пиридин-4,3′-пирролов]. Модифицированы известные методы синте- за спиро[пирано[3,2-c]хинолин-4,3′-пирролов] и спиро[индено[1,2-b]хинолин- 10,3′-пирролов]. Разработаны новые подходы к построению 2-(2-амино-2-оксо-1- цианоэтил)-5-оксо-2-фенил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилатов, 4,4-бис(фу- ран-3-ил)пирролов и 4,4-бис(инден-3-ил)пирролов.
Предлагаемые методы просты в исполнении и могут найти применение как препаративные в синтетической органической химии. Среди полученных продуктов обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую и противомикробную активность.
Методология и методы исследования. Контроль и оптимизация условий протекания реакций выполнены методами спектроскопии ЯМР 1Н, ультра- ВЭЖХ-МС и тонкослойной хроматографии. Структуры синтезированных соединений доказаны с применением спектроскопии ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ультра-ВЭЖХ-МС, элементного, а также рентгеноструктурного анализа.
Положения, выносимые на защиту:
 Общие закономерности и специфические особенности взаимодействия 5- фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов с малононитрилом и енолами, с двумя молекулами енолов, с малононитрилом и енаминами, с енаминами и енолами.

8
 Разработка методов синтеза 8-окса-2-азаспиро[4.5]дека-3,6,9-триенов, спиро[бензо[g]хромено-4,3’-пирролов], спиро[циклопента[b]пиран-4,3′- пирролов], спиро[фуро[3,4-b]пиран-4,3′-пирролов], спиро[пирано[2,3- с]пиразол-4,3′-пирролов], бензофуро[3,2-b]пирролов, нафто[2′,3′:4,5]фуро- [3,2-b]пирролов, спиро[дибензо[b,i]ксантен-13,3′-пирролов], хромено- [3′,4′:4,5]фуро[3,2-b]пирролов, 2,8-диазаспиро[4.5]дека-3,6,9-триенов, спи- ро[пиррол-3,4′-хинолинов], спиро[индено[1,2-b]пиридин-4,3′-пирролов], спиро[индено[1,2-b]изоксазоло[4,3-е]пиридин-4,3′-пирролов], спиро[инде- но[1,2-b]пиразоло[4,3-е]пиридин-4,3′-пирролов], спиро[пирано[3,2-c]хино- лин-4,3′-пирролов], спиро[индено[1,2-b]хинолин-10,3′-пирролов], 2-(2-ами- но-2-оксо-1-цианоэтил)-5-оксо-2-фенил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбок- силатов, 4,4-бис(фуран-3-ил)пирролов и 4,4-бис(инден-3-ил)пирролов.
 Анализ строения синтезированных рядов соединений с использованием современных физико-химических методов.
 Исследование биологической активности синтезированных соединений. Достоверность полученных данных. Строение и чистота полученных
соединений подтверждается современными физико-химическими методами. Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в систематизации литературных данных, планировании эксперимента, анализа
полученных результатов, написании научных статей и патента.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 8 статей в
рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, 4 тезиса и материала доклада на международных и российских конференциях, получен 1 патент РФ.
Апробация. Результаты работы доложены на Всероссийской конференции с международным участием «Современные достижения химических наук» (Пермь, 2016), V Всероссийской конференции с международным участием «Енамины в органическом синтезе» (Пермь, 2017), Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2018),

9
V Международной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2019).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 191 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, заключения, содержит 18 рисунков. Список литературы включает 128 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.
Благодарность. Автор выражает благодарность к.х.н. Дмитриеву М.В. (ПГНИУ, г. Пермь) за проведение рентгеноструктурных исследований и исследований соединений методом ВЭЖХ-МС, Галееву А.Р. (ПГНИУ, г. Пермь) за проведение исследований соединений методом спектроскопии ЯМР, Шавриной Т.В. (ПГНИУ, г. Пермь) за выполнение ИК спектроскопических исследований, д.х.н., профессору Шурову С.Н. (ПГНИУ, г. Пермь) за выполнение квантово- химических расчетов, к.фарм.н. Махмудову Р.Р. (ПГНИУ, г. Пермь) и Баландиной С.Ю. (НИЛ «Бактерицид», г. Пермь) за проведение исследования биологической активности синтезированных соединений.
Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России (проект No4.6774.2017/8.9), Министерства образования Пермского края (конкурс научных школ, конкурс МИГ), Совета по грантам Президента РФ (грант No МК- 1657.2017.3) и РФФИ (гранты 14-03-31765, 16-43-590357, 16-43-590613).