Cтабилизированные азометин-илиды на основе индено1,2-bхиноксалинонов в реакциях 3+2-циклоприсоединения с электрофильными алкенами : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03

1,3-Диполярное циклоприсоединение азометин-илидов по активированной двойной связи алкенов является удобным одностадийным методом получения спиропирролидинов и спиропирролизидинов, многие из которых обладают ярко выраженной биологической активностью. В последние годы большое внимание уделяется реакциям с участием стабилизированных азометин- илидов, легко получаемых из α-аминокислот и таких карбонильных соединений, как изатин, нингидрин и индено[1,2-b]хиноксалин-11-он (продукт взаимодействия нингидрина с о- фенилендиамином). [3+2]-Циклоприсоединение с участием этих илидов обычно протекает в мягких условиях в отсутствие катализатора, отличается высокой регио- и стереоселективностью, а также простотой выделения целевого продукта, что делает эти реакции весьма ценными для органического синтеза. Несмотря на то, что образующиеся молекулы содержат в своем составе несколько хиральных центров, эти реакции обычно протекают с высокой стереоселективностью, приводя к образованию индивидуальных спироаддуктов с хорошими выходами.
В литературе имеется достаточно большой массив экспериментальных данных о реакциях [3+2]-циклоприсоединения с участием азометин-илидов, полученных из изатина и нингидрина. В то же время гораздо меньше известно об илидах, основанных на индено[1,2- b]хиноксалин-11-оне и индено[1,2-b]пиридо[3,2-e]пиразин-6-оне. Имеющие данные указывают на то, что введение инденохиноксалинонов в реакцию [3+2]-циклоприсоединения может привести к образованию новых продуктов, интересных не только с точки зрения механизма протекания реакции, но и обладающих потенциальной биологической активностью.
Объектом нашего исследования стали реакции стабилизированных азометин-илидов, генерируемых in situ из 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-она, 6H-индено[1,2-b]пиридо[3,2- e]пиразин-6-она и α-аминокислот, с различными сопряженными алкенами, которые ранее в подобных реакциях не изучались. При этом особое внимание уделялось стереохимии и механизму образования конкретных инденохиноксалинспиропирроли(зи)динов.
Целью диссертационной работы была разработка методов синтеза новых пирроли(зи)дин-инденохиноксалиноновых конъюгатов, установление механизма протекания реакций циклоприсоединения в зависимости от использованных алкенов и илидов и изучение физико-химических свойств полученных продуктов. Исходя из этого, были сформулированы следующие задачи:
4
− проведение реакций циклоприсоединения азометин-илидов на основе инденохиноксалинонов с такими алкенами как β-нитростиролы, 3-нитро-2Н- хроменамы, арилиденмалононитрилы, арилиденацетоны и диарилпентендионы;
− установление стереохимии синтезированных соединений и механизма протекания реакции циклоприсоединения для каждого ряда циклоаддуктов;
− синтез спиро[инденохиноксалин-спиропирролидиновых] коньюгатов на основе продуктов циклоприсоединения, и исследование их цитотоксической активности.
Научная новизна и теоретическая значимость работы:
Осуществлен синтез широкого ряда новых спиропирроли(зи)динов по реакции [3+2]- циклоприсоединения с участием β-нитростиролов, 3-нитро-2Н-хроменов, арилиденмалононитрилов, арилиденацетонов и диарилпентендионов.
Показано, что в зависимости от использованных алкенов механизм реакции циклоприсоединения может отличаться и приводить к образованию продуктов с различной конфигурацией пирролидинового цикла.
Установлено, что конфигурация спироаддукта может контролироваться как условиями проведения реакции, так и природой заместителя в алкене.
Спиро[инденохиноксалин-спиропирролидины], содержащие 1,3-дикетоновый фрагмент, могут быть подвергнуты циклоконденсации с образованием соответствующих гетероциклических конъюгатов.
Практическая значимость результатов.
Разработаны методы синтеза сложных полиядерных соединений, сочетающих фармакофорные остатки инденохиноксалина и спиропирроли(зи)дина и представляющих собой новые гетероциклические системы. Регио- и стереохимия реакции 2-трифторметил-3- нитро-2Н-хроменов с саркозиновым азометин-илидом напрямую контролируется условиями проведения реакции. Региохимия реакции с арилиденмалононитрилами варьируется в зависимости от природы заместителей в арилиденовом фрагменте. 1,3-Дикетоновый фрагмент в спироаддуктах диарилпентендионов может быть модифицирован в соответствующие пиразольные или изоксазольные коньюгаты, отдельные представители которых обладают высокой цитотоксичностью по отношению к линии раковых клеток HeLa.
Методология и методы исследования. В ходе работы применялись общепринятые процедуры синтеза и контроля прогресса реакции с использованием стандартного лабораторного оборудования. Поиск литературных данных осуществлялся в базах данных Reaxys, SciFinder, Scopus и Web of Science. Установление строения и показателей чистоты полученных соединений проводилось с использованием спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, 19F, а

5
также NOESY экспериментов, масс-спектрометрии высокого разрешения, элементного и рентгеноструктурного анализа.
Положения, выносимые на защиту:
1. Реакции стабилизированных азометин-илидов на основе инденохиноксалинонов и α- аминокислот с электрофильными алкенами.
2. Механизм образования новых спиро[инденохиноксалин-пирроли(зи)динов] в зависимости от использованных исходных реагентов.
3. Способ селективного получения региоизомерных спиро[хромено[3,4-c]пирролидин- 3,11′-индено[1,2-b]хиноксалинов] и спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,11′- индено[1,2-b]хиноксалинов].
4. Синтез спиро[инденохиноксалин-пирролизидин]-пиразольных конъюгатов из соответствующих спироаддуктов и их цитотоксичность по отношению к клеточной линии HeLa.
Степень достоверности и апробация результатов. Все аналитические данные получены на оборудовании Центра коллективного пользования «Спектроскопия и анализ органических соединений» в Институте органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН, а также в лаборатории «Комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов» центра коллективного пользования Уральского федерального университета.
Результаты работы представлены на Международной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2017, 2019), Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2017-2019), Международной конференции «От синтеза полиэтилена до стереодивергентности: Развитие химии за 100 лет» (Пермь, 2018), Всероссийской конференции «Междисциплинарный Симпозиум по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике» (Новый свет, 2018) и Международной конференции «27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress» (Киото, 2019).
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант No 18-33-00635), а также при финансовой поддержке молодых ученых в рамках реализации программы развития УрФУ.
Личный вклад автора. Автор непосредственно участвовал в планировании, исполнении и оптимизации эксперимента, проводил самостоятельный анализ литературных данных и интерпретацию полученных результатов исследования, внес значительный вклад в подготовку статей к публикации.

6
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей в международных рецензируемых научных журналах, которые рекомендованы ВАК РФ и Аттестационным советом УрФУ для публикации результатов диссертационных исследований, 8 тезисов и материалов докладов на международных и всероссийских конференциях.
Структура диссертации. Диссертационная работа выполнена на 140 страницах машинописного текста, включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение полученных результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы. Диссертация содержит 49 схем, 30 таблиц, 25 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 83 наименования.
Благодарности. Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю, д.х.н., профессору Сосновских Вячеславу Яковлевичу и д.х.н., в.н.с. Коротаеву Владиславу Юрьевичу за формирование научного подхода и всестороннюю поддержку; к.х.н. Обыденнову Дмитрию Львовичу, н.с. Баркову Алексею Юрьевичу, н.с. Кутяшеву Игорю Борисовичу, к.х.н. Мошкину Владимиру Сергеевичу и всем сотрудникам кафедры органической химии ИЕНиМ УрФУ за дружественную атмосферу в коллективе и взаимопомощь; к.х.н., руководителю ЦКП САОС Кодессу Михаилу Исааковичу и н.с. Ежиковой Марине Александровне за проведение ЯМР исследований (ИОС УрО РАН); группе элементного анализа ИОС УрО РАН, Баженовой Людмиле Николаевне и Щур Ирине Викторовне за проведение элементного анализа; к.х.н. Ганебных Илье Николаевичу за проведение масс-спектрометрических исследований; к.х.н. Слепухину Павлу Александровичу за проведение рентгеноструктурных исследований (ИОС УрО РАН); сотрудникам лаборатории комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов ХТИ УрФУ под руководством к.х.н., доцента Ельцова Олега Станиславовича за запись ЯМР и ИК-спектров и к.б.н. Улитко Марии Валерьевне за проведение биологических испытаний.