Трансформации 3,5-замещенных 1,2,4-триазинов в реакциях с аринами как рациональный подход к новым флуорофорам : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук : 02.00.03

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Развитие современной
синтетической органической химии требует применения более эффективных и/или
экологичных методов получения разнообразных классов молекул. В первую очередь это может
достигаться посредством т.н. PASE (Pot, step, atom economy) подходов, например, реакций
нуклеофильного замещения водорода (SNH), однореакторных многокомпонентных и домино-
реакций, и других превращений, в том числе с участием реакционноспособных интермедиатов.
Среди последних арины являются, пожалуй, старейшими и наиболее известными. В настоящее
время химия аринов претерпевает своего рода ренессанс, прежде всего, благодаря широкому
развитию их более удобных методов генерирования и стабилизации in situ. Посредством
трансформаций (аза)аренов под действием аринов были синтезированы широкие ряды
практически ценных соединений, таких как перспективные флуорофоры и хемосенсоры,
некоторые типы лигандов, биоактивные соединения и т.д..
Говоря о реакциях аринов с 1,2,4-триазинами, следует отметить, что данные превращения
в литературе описаны достаточно скудно, несмотря на их огромный синтетический потенциал,
связанный с высокой реакционной способностью 1,2,4-триазинов и, следовательно,
возможностью их удобной пре-функционализации, в том числе с помощью реакций SNH и
родственных процессов, отвечающих принципам атомной экономии. Однако, до настоящего
времени лишь единичными публикациями представлены примеры взаимодействий с аринами
1,2,4-триазинов или, реже, их N-оксидов. Данные взаимодействия приводят, соответственно, к
образованию продуктов реакции Дильса-Альдера, изохинолинов, или продуктов 1,3-
диполярного циклприсоединения, оксазолов. Лишь единственным примером (неоднозначным с
точки зрения установления структуры продукта) получения ариланнелированных аналогов
практически ценных 2,2’-бипиридиновых лигандов, представлено взаимодействие 3-(пиридил-
2)-1,2,4-триазина с 1,2-дегидробензолом. Следовательно, основываясь на вышеописанном,
детальное исследование превращений пре-функционализованных 1,2,4-триазинов в реакциях с
аринами является актуальным, исходя из фундаментальной значимости результатов в контексте
новых неизвестных ранее трансформаций 1,2,4-триазинов, а также практической применимости
полученных результатов для разработки эффективных методов синтеза практически полезных
соединений, в частности, лигандов 2,2’-бипиринового ряда, флуорофоров, хемосенсоров и т.д.
Целью работы является детальное изучение превращений функционализированных
1,2,4-триазинов при взаимодействии с 1,2-дегидробензолами и исследование влияния природы
заместителей в 1,2,4-триазине и/или 1,2-дегидробензоле на направление трансформации
триазинового цикла.
Реализация поставленной цели достигается путём решения следующих задач:
 Анализ литературы по методам генерирования аринов и их использования в реакциях с
1,2,4-триазинами.
 Выбор оптимального метода генерирования арина, исходя из доступности реагентов,
эффективности и удобства процедуры.
 Изучение влияния природы заместителей в положениях С3 и/или С5 1,2,4-триазинового
цикла, а также природы заместителей в 1,2-дегидробензоле на направление трансформации.
 Установление закономерностей «структура-свойство» как в отношении как триазинов,
так и аринов, в том числе с привлечением квантово-химических DFT-расчётов.
 Установление структуры ключевых соединений, в том числе с использованием
рентгеноструктурного анализа.
 Исследование фотофизических свойств полученных продуктов.
Научная новизна и теоретическая значимость. Впервые показано, что взаимодействие
3-(2-пиридил)-1,2,4-триазинов с 1,2-дегидробензолом и его производными, генерируемыми in
situ, может протекать по двум конкурирующим направлениям: реакция Дильса-Альдера с
обратными электронными требованиями, приводящая к изохинолинам, и новая, неописанная
ранее трансформация по типу домино, приводящая к 10-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-
a]индолам. Предложен возможный механизм новой трансформации. Изучено влияние природы
заместителей как в составе 3-пиридилзамещенного 1,2,4-триазина, так и арина, на направление
реакции. Показано, что введение электронодонорных заместителей в состав 1,2,4-триазина
направляет взаимодействие с аринами по пути домино-трансформации, а электронакцепторных
– по пути реакции Дильса-Альдера. Установлено, что аннелирование дополнительных
ароматических колец по α,β-положениям пиридильного заместителя при положении С3 1,2,4-
триазина направляет взаимодействие с 1,2-дегидробензолом исключительно по пути реакции
Дильса-Альдера. Показано, что взаимодействие о-дифторарина с 3-(2-пиридил)-1,2,4-
триазинами приводит исключительно к образованию продуктов домино-трансформации – 2,3-
дифтор-10-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-a]индолов.
Продемонстрирована возможность однореакторного «бесцианидного» получения 1-(2-
пиридил)изохинолин-3-карбонитрилов путем реакции 3-(2-пиридил)-1,2,4-триазинов,
содержащих в положении С5 остатки кетонов с 1,2-дегидробензолом (генерируемым in situ
действием избытка алкилнитритов на антраниловую кислоту). Также показана возможность
«бесцианидного» получения 5-циано-1,2,4-триазинов в отсутствие 1,2-дегидробензола путем
замены антраниловой кислоты на бензойную кислоту.
Установлены основные закономерности взаимодействия с 1,2-дегидробензолами 1,2,4-
триазинов, имеющих в положении С3 заместители, отличные от 2-пиридила. Изучено влияние
заместителей в положении С5 3,6-ди(гет)арил-1,2,4-триазинов на их реакционную способность
в реакциях с 1,2-денидробензолами. Показана возможность формально одностадийного
(однореакторного) получения изохинолинов, имеющих в положении С1 хинолинового цикла
ди- или трихлорметильную группу, а также 1,4-бис-(гет)арилизохинолинов, исходя из
соответствующих 1,2,4-триазинов.
Практическая ценность работы заключается в обнаружении нового формально
одностадийного метода получения 10-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-a]индолов –
перспективных флуорофоров и потенциальных лекарственных кандидатов – с использованием
удобной и универсальной ариновой методологии. Эта универсальность подтверждается
возможностью широкого варьирования заместителей в составе как 1,2,4-триазина, так и арина,
что позволяет в достаточно широких пределах осуществлять функционализацию продуктов.
Впервые показана возможность формально одностадийного получения ряда 1-(2-
пиридил)изохинолинов – лигандов 2,2’-бипиридинового ряда – с использованием аринов. В
частности, 1-(2-пиридил)изохинолин-3-карбонитрилы представляют интерес с точки зрения
возможностей дальнейшей функционализации, а 1-((бензо[h])хинолин-2-ил)изохинолины
являются флуорофорами/лигандами с расширенной системой сопряжения.
Продемонстрированы перспективные фотофизические свойства новых продуктов
домино-трансформации, 10-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-a]индолов, а также
((бензо[h])хинолин-2-ил)изохинолинов.
Продемонстрирована применимость некоторых 10-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-
a]индолов для визуального обнаружения нитроароматических (взрывчатых) веществ в расторах.
Личный вклад автора состоял в поиске, анализе и систематизации литературных
данных, касающихся цели и задач исследования; формировании на их основе аналитического
обзора литературы; планирования, осуществления и описания экспериментальных синтезов;
обработке и обсуждения их результатов; подготовке публикаций на их основе, а также
представления этих результатов на конференциях.
Методология и методы диссертационного исследования заключаются в изучении
взаимодействия функционализированных 1,2,4-триазинов с аринами, генерируемыми in situ
удобным оптимизированным способом. Все полученные соединения были выделены и
охарактеризованы с применением необходимого набора инструментальных методов, включая
рентгеноструктурный анализ. Исходные 1,2,4-триазины, а также предшественники аринов были
получены согласно ранее описанным методикам, которые были воспроизведены полностью или
оптимизированы.
Степень достоверности полученных результатов обеспечена применением
необходимого набора инструментальных методов доказательства структуры органических
соединений ( 1H и 13
С ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии, УФ-спектроскопии,
элементного анализа; в ряде случаев: РСА, абсорбционной и флуоресцентной спектроскопии).
Исследования проведены при использовании оборудования Центра коллективного пользования
«САОС» Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, а также на кафедре
органической и биомолекулярной химии Химико-технологического института Уральского
федерального университета им. первого Президента России Б.Н. Ельцина.
На защиту выносятся следующие положения:
1. Результаты исследований трансформаций 3,5-замещенных различными заместителями
1,2,4-триазинов при взаимодействии с аринами, в том числе обнаруженная новая домино-
трансформация 3-(2-пиридил)-1,2,4-триазинов с образованием 10-(1Н-1,2,3-триазол-1-
ил)пиридо[1,2-a]индолов, ее предполагаемый механизм и изучение границ применимости.
2. Обнаруженные закономерности взаимодействия функционализированных 1,2,4-
триазинов с аринами в зависимости от природы заместителей в составе как 1,2,4-триазина, так и
арина.
3. Результаты изучения фотофизических свойств в том числе, по отношению к нитро-
аналитам ряда полученных в ходе работы соединений.
Апробация работы. Основные результаты данного диссертационного исследования
представлены и обсуждены на конференциях различного уровня, таких как: XVI молодежная
школа-конференция по органической химии (Пятигорск, 2013); Всероссийская конференция
«Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и
гетероаренов», посвященная научному наследию М.Г. Кучерова (Санкт-Петербург, 2014);
XXVI международная Чугаевская конференция по координационной химии (Казань, 2014); IV
международная конференция «Техническая химия: от теории к практике» (Пермь, 2014);